Vrijeme čitanja – 8 minuta
Ponavljani neuspješni pokušaji vantjelesne oplodnje (IVF), uprkos transferu kvalitetnih embriona, predstavljaju značajan izazov u liječenju neplodnosti. U takvim situacijama postavlja se pitanje koji faktori, osim kvaliteta embriona, mogu uticati na uspješnost implantacije.
Uspješna implantacija embriona složen je proces koji zavisi od međusobne interakcije embriona i endometrija, odnosno sluznice materice. Endometrij mora omogućiti prihvatanje embriona koji nosi genetski materijal oba roditelja, a važnu ulogu u uspostavljanju i održavanju trudnoće ima lokalni imunološki sistem.
Među imunološkim ćelijama endometrija posebno mjesto zauzimaju uterine prirodnoubilačke ćelije (uNK, engl. uterine natural killer cells). One učestvuju u procesima stvaranja novih krvnih sudova, remodeliranja spiralnih arterija i regulacije invazije trofoblasta, koji su neophodni za uspješnu implantaciju i razvoj rane trudnoće.
Iako su uNK ćelije predmet brojnih istraživanja, njihova uloga kod ponavljanih neuspješnih implantacija još uvijek nije u potpunosti razjašnjena.
Šta je ponavljani neuspjeh implantacije (RIF)?
Ponavljani neuspjeh implantacije (engl. recurrent implantation failure, RIF) označava izostanak trudnoće nakon ponovljenih embriotransfera u postupcima medicinski potpomognute oplodnje.
Trenutno ne postoji univerzalno prihvaćena definicija RIF. Evropsko društvo za humanu reprodukciju i embriologiju (ESHRE) predlaže individualiziran pristup, uzimajući u obzir vjerovatnoću uspješne implantacije u konkretnom slučaju, umjesto oslanjanja isključivo na broj neuspješnih transfera.
U istraživanju koje predstavljamo, RIF je definisan kao izostanak kliničke trudnoće nakon najmanje dva transfera kvalitetnih blastocista.
Važno je razlikovati RIF od ponavljanih gubitaka trudnoće (engl. recurrent pregnancy loss, RPL). Kod RIF trudnoća se ne uspijeva uspostaviti nakon embriotransfera, dok RPL podrazumijeva ponavljane gubitke već uspostavljenih trudnoća. Iako se pojedini mehanizmi mogu preklapati, radi se o različitim reproduktivnim problemima.
Kakvu ulogu ima imunološki sistem endometrija?
Endometrij prolazi kroz dinamične promjene tokom menstrualnog ciklusa. Mijenjaju se njegova struktura, hormonski odgovor i sastav imunoloških ćelija.
Uterine NK ćelije čine najveći dio leukocita u funkcionalnom sloju endometrija tokom periimplantacijskog perioda i rane trudnoće. Njihov broj značajno raste u drugoj polovini menstrualnog ciklusa, a dodatno se povećava ukoliko dođe do trudnoće.
Uprkos nazivu natural killer, njihova uloga u endometriju nije prvenstveno uništavanje ćelija.
Smatra se da uNK ćelije učestvuju u nekoliko važnih procesa:
- Angiogenezi, odnosno stvaranju i razvoju krvnih sudova.
- Remodeliranju spiralnih arterija, koje omogućava odgovarajuću opskrbu posteljice krvlju.
- Regulaciji invazije trofoblasta, ćelija embrionalnog porijekla koje učestvuju u formiranju posteljice.
Uterine NK ćelije razlikuju se od većine NK ćelija u perifernoj krvi. Dok su periferne NK ćelije uglavnom CD56dimCD16+, uterine NK ćelije pretežno su CD56brightCD16− i imaju drugačije funkcionalne karakteristike.
Zbog toga nalazi NK ćelija u perifernoj krvi ne mogu jednostavno predstavljati imunološko stanje endometrija.
Šta je pokazalo novo istraživanje?
U septembru 2026. godine u časopisu BMC Immunology objavljeno je istraživanje koje je ispitivalo povezanost gustoće uterinih NK ćelija s brojem prethodnih neuspješnih transfera zamrznutih i odmrznutih embriona (FET).
Za razliku od ranijih istraživanja koja su uglavnom upoređivala žene s RIF i plodne kontrolne grupe, autori su ispitivali razlikuje li se gustoća uNK ćelija zavisno od broja neuspješnih embriotransfera.
Retrospektivna studija uključila je 94 žene, podijeljene u tri grupe:
- 24 žene nakon dva neuspješna FET ciklusa
- 34 žene nakon tri neuspješna FET ciklusa
- 36 žena nakon četiri ili više neuspješnih FET ciklusa
Sve biopsije endometrija uzete su tokom hormonski pripremljenog ciklusa bez planiranog začeća, petog dana nakon početka primjene progesterona (P+5). Ovaj trenutak odgovara predviđenom danu transfera blastociste.
Za identifikaciju uNK ćelija korišteno je imunohistohemijsko bojenje na CD56. Njihova gustoća izražena je kao procenat CD56 pozitivnih ćelija u odnosu na ukupan broj stromalnih ćelija.
Rezultati istraživanja
Medijalna gustoća uNK ćelija iznosila je:
| Broj neuspješnih FET ciklusa | Medijalna gustoća uNK |
|---|---|
| 2 | 1,8% |
| 3 | 1,8% |
| 4 ili više | 3,9% |
Gustoća uNK ćelija bila je statistički značajno viša kod žena s četiri ili više neuspješnih FET ciklusa nego kod žena s dva ili tri neuspješna ciklusa. Povezanost je ostala statistički značajna i nakon prilagođavanja za dob.
Međutim, individualne vrijednosti znatno su se preklapale između grupa. To znači da se na osnovu samog broja uNK ćelija ne može pouzdano predvidjeti reproduktivni ishod pojedinačne pacijentice.
Znači li povećan broj uNK ćelija da one sprečavaju implantaciju?
Ne nužno. Iako je istraživanje pokazalo povezanost između povećane gustoće uNK ćelija i većeg broja neuspješnih embriotransfera, ono ne dokazuje da su uNK ćelije uzrok neuspješne implantacije.
Moguće je da povećan broj ovih ćelija doprinosi nepovoljnom imunološkom mikrookruženju endometrija. Međutim, moguće je i da njihovo povećanje predstavlja odgovor na druge poremećaje koji utiču na implantaciju.
Drugim riječima, još uvijek nije jasno jesu li povećane uNK ćelije uzrok, posljedica ili prateći pokazatelj poremećenih procesa u endometriju.
Dodatno ograničenje predstavlja činjenica da je istraživanje obuhvatilo embrione procijenjene kao morfološki kvalitetne, ali bez dostupnih podataka o njihovom hromosomskom statusu (PGT-A). Morfološki kvalitetan embrion nije nužno i hromosomski uredan. Zbog toga se ne može u potpunosti razdvojiti uticaj embrionalnih i endometrijskih faktora.
Je li važan samo broj NK ćelija?
Jedno od važnih ograničenja ovog istraživanja jeste činjenica da su uNK ćelije identificirane isključivo imunohistohemijskim bojenjem na CD56. Iako je CD56 standardni marker za identifikaciju endometrijskih NK ćelija, on ne omogućava procjenu njihove funkcionalne raznolikosti.
Različite podgrupe uNK ćelija, koje se mogu razlikovati prema ekspresiji markera poput CD16, CD57, NKp46 i KIR receptora, mogu imati različite uloge u regulaciji imunološkog odgovora, vaskularnom remodeliranju i interakciji s trofoblastom.
Zbog toga dvije pacijentice sa sličnim brojem uNK ćelija ne moraju imati isti funkcionalni imunološki odgovor.
Samo mjerenje gustoće može prikriti promjene u odnosu između podgrupa ćelija koje učestvuju u angiogenezi, imunološkoj regulaciji ili upalnim procesima. Buduća istraživanja trebala bi uključiti detaljniju karakterizaciju uNK ćelija, primjenom metoda poput višestrukog imunohistohemijskog bojenja i protočne citometrije.
Zašto su vrijeme biopsije i način uzorkovanja važni?
Imunološki sastav endometrija nije stalan tokom menstrualnog ciklusa. Broj i karakteristike uNK ćelija mijenjaju se pod uticajem hormonalnih promjena, posebno progesterona.
U prikazanom istraživanju biopsije su uzimane tačno petog dana nakon početka primjene progesterona, kako bi se procijenilo stanje endometrija u periodu koji odgovara planiranoj implantaciji blastociste. Takva standardizacija omogućava pouzdanije poređenje nalaza između ispitanica.
Međutim, P+5 nije univerzalni termin za sve biopsije endometrija. Vrijeme uzorkovanja zavisi od vrste ciklusa, dijagnostičkog pitanja i metode analize. Ukoliko se razmatra ciljano ispitivanje imunološkog sastava endometrija, važno je uskladiti indikaciju, vrijeme biopsije i laboratorijsku metodu.
Šta ovi rezultati znače za pacijentice?
Istraživanje dodatno potvrđuje da se ponavljani neuspjeh implantacije ne može posmatrati isključivo kroz kvalitet embriona. Endometrij i njegov imunološki sastav predstavljaju važan dio procesa implantacije, ali njihova uloga nije jednostavna.
Povećan broj uNK ćelija ne znači automatski da je pronađen uzrok neuspješne implantacije. Također, ne znači da je potrebno smanjivati broj ili aktivnost ovih ćelija imunomodulatornom terapijom.
Trenutno nema dovoljno dokaza da rutinsko određivanje uNK ćelija poboljšava reproduktivne ishode, zbog čega se takvo testiranje ne preporučuje kao standardna obrada svih pacijentica s RIF.
Kod ponavljanih neuspješnih embriotransfera važna je individualna procjena koja obuhvata embrionalne, uterine, endometrijske, hormonalne i druge relevantne faktore.
Reproduktivna imunologija nastoji razumjeti kako imunološki mehanizmi učestvuju u tim procesima, ali interpretacija imunoloških nalaza mora uzeti u obzir njihov klinički kontekst i ograničenja dostupnih metoda.
Česta pitanja
Da li povišene NK ćelije znače da moje tijelo odbacuje embrion?
Ne. Uterine NK ćelije imaju fiziološku ulogu u implantaciji i razvoju rane trudnoće. Njihov povećan broj sam po sebi ne dokazuje imunološko odbacivanje embriona.
Mogu li se NK ćelije provjeriti analizom krvi?
NK ćelije u perifernoj krvi razlikuju se od uterinih NK ćelija. Njihov broj i karakteristike u krvi ne odražavaju pouzdano stanje imunoloških ćelija u endometriju.
Treba li nakon nekoliko neuspješnih embriotransfera uraditi biopsiju endometrija?
Ne nužno. Odluka o biopsiji zavisi od kliničke slike i konkretnog dijagnostičkog pitanja. Rutinska biopsija samo radi određivanja uNK ćelija trenutno nije preporučena.
Može li imunološka terapija poboljšati implantaciju?
Istražuju se različiti imunomodulatorni pristupi, ali povećana gustoća uNK ćelija sama po sebi nije dovoljan razlog za njihovu primjenu. Potrebno je razlikovati eksperimentalne pristupe od terapija s dokazanom kliničkom koristi.
Individualna procjena ponavljanih neuspješnih implantacija
Ponavljani neuspješni embriotransferi zahtijevaju razmatranje više mogućih uzroka i pažljivu interpretaciju prethodnih nalaza.
U Immuno Centru reproduktivno-imunološka konsultacija može uključiti pregled dosadašnje dijagnostike i IVF postupaka, procjenu mogućih imunoloških faktora i preporuku daljnje ciljane obrade kada za nju postoji kliničko opravdanje.
Reproduktivno-imunološka konsultacija – Ako iza sebe imate ponavljane neuspješne embriotransfere, konsultacija može pomoći u sagledavanju dosadašnjih nalaza i mogućih narednih dijagnostičkih koraka.
Literatura
Yang WJ, Zhang T, Yu S, Zhao Y, Li TC, Hsiao SY. Elevated uterine natural killer cell density is associated with severity of recurrent implantation failure in frozen embryo transfer cycles. BMC Immunology. 2026. https://doi.org/10.1186/s12865-026-00907-8